Axapusco fue habitado en el antigüedad por gentes estrechamente ligadas a la cultura de Teotihuacán, que floreció 200 a.C. a 900 d.C. dejando amplia huella en la cultura prehispánica; la extensión de esta cultura abarcaba aproximadamente 22 kilómetros a la redonda, teniendo como núcleo principal las pirámides del sol y la luna, lugar que estaba destinado para los gobernantes o sacerdotes, estimándose que existían unos 125 mil habitantes distribuidos en pueblos aledaños; prueba de ello son la gran cantidad de objetos artesanales de cerámica y piedra (caritas, ídolos, vasijas, etcétera) descubiertos por los campesinos al labrar la tierra, o en pequeños tlateles (montículos de piedra) que hay dentro de la geografía municipal, siendo idénticos a los encontrados dentro del perímetro principal de Teotihuacán.
Al decaimiento de la cultura de Teotihuacán, tribus otomíes y Toltecas ocupan Axapusco y dan nombre al vecino municipio de Otumba, al que durante siglos perteneció.
En la época de los grandes señoríos, Nezahualcóyotl, Nezahualpilli y por último Ixtlixóchitl dominan los terrenos municipales hasta antes de la llegadas de los españoles.
En 1519 los caciques nativos Tlamapanatzin (Axapusco) y Atonaletzin (Tepeyahualco), se reúnen en San Juan de Ulúa con Hernán Cortés, uniéndosele en su lucha para conquistar el territorio descubierto, llevando como prueba de su lealtad varios regalos: pinturas, códices y objetos de orfebrería de sus antepasados.
Los frailes franciscanos llegan en 1533 al municipio, y una de sus primeras tareas es la construcción de una capilla en el barrio de Tlamapa, para iniciar la evangelización de Axapusco, sin embargo pronto resultó insuficiente para ello, dándose a la tarea los mismo frailes de trazar una iglesia mayor en la ahora cabecera municipal, para prestar los servicios religiosos como mayor comodidad a la creciente población. A la iglesia se le puso el nombre San Esteban protomártir y fue adornada con una pintura traída de España por Bartolomé de Olmedo, a petición de los indígenas a Hernán Cortés. Es en 1553 cuando es trazada e iniciada su construcción.
El 9 de febrero de 1540, Francisco Muñoz por orden de la Audiencia Real de México, encabezada por el licenciado Vasco de Quiroga, el licenciado Alonso Maldonado y Antonio de Mendoza, da posesión perpetua de la vara de gobierno a los caciques Esteban López Tlamapanatzin y Francisco Moctezuma Atonaletzin.
En 1603 se hace ordenamiento a todos los pobladores dispersos de la geografía de Axapusco para acatar las ordenes de Baltazar de Aguirre, que son las de establecer una congregación apropiada con núcleos de población cercanos y sin poder dar los servicios de evangelización y comercio, en ese reacomodo quedaron San Felipe Teotitlán, Nopaltepec, Atepoxco, San Francisco Aztacameca, Tlamapa y Axapusco, con un total de 480 y medio tributarios, dependiendo del partido de Otumba.
Para los siglos XVII y XVIII, se da el florecimiento de las grandes haciendas pulqueras, generando fuertes construcciones semejantes a las establecidas en territorio español, lo que transforma el paisaje, dando a los conquistadores dinero y a los nativos esclavitud.
Durante la guerra de Independencia, se efectuaron algunas escaramuzas dentro del municipio, fortificándose y armándose bien los hacendados para evitar junto con su familiar ser aniquilados, ya que todos eran españoles.
El 16 de diciembre de 1825 y por decreto del Congreso del Estado de México, Axapusco aparece como ayuntamiento dependiente de la prefectura de México y con cabecera de partido en Teotihuacán, sin embargo en el listado de 1826 no aparece ya dentro de los municipios que realizaron elecciones y quizás se debió a que no contaba con los 4000 habientes que se necesitaban para ello.
Con Sebastián Lerdo de Tejada como presidente de la república en 1873 y siendo gobernador del Estado de México el licenciado Alberto García, la legislatura local erige como municipio a Axapusco y de acuerdo con el censo contaba con 4,252 habitantes, siendo 2,187 hombre y 2,066 mujeres y teniendo como presidente municipal el señor Blas López.
Durante la dictadura del general Porfirio Díaz (1887-1910), las haciendas del municipio presentan una bonanza económica y son reconstruidas y hermoseadas gracias a la explotación del maguey del que elaboraban pulque; el maíz, frijol y trigo y haba, representaban otros productos que enriquecían a la región y a eso se debió que por los terrenos municipales se hicieran atravesar la primera línea férrea del país, que unía al puerto de Veracruz con la ciudad de México y así transportan todos los productos obtenidos en las haciendas, se instalaron 2 estaciones una en Ometusco cercana al pueblo de San Miguel Ometusco y La Palma que quedo en los límites territoriales de Nopaltepec y Axapusco, así como la subestación de Xala, cercana al poblado del mismo nombre.
Terminada la Revolución, surgen en los pueblos líderes naturales que inician el reparto agrario para sus habitantes, efectuando los terrenos propiedad de los hacendados, fomentando la aparición de más comunidades aledañas a los cascos y tomando las tierras en forma de ejidos, dejando a los dueños sólo el casco y una pequeña porción de tierra. Lo anterior fue motivo de continuas rencillas entre ambos bandos, resolviéndose en tribunales dichos repartos.
Estabilizado el sistema político nacional, Axapusco empezó a avanzar sociopolíticamente de manera lenta, debido a que las haciendas entraron en decadencia y la falta de mantos acuíferos evitó levantar buenas cosechas. A partir de los años 50 y con la aparición del complejo industrial de ciudad Sahagún en el Estado de Hidalgo, muchos axapusquences son empleados, teniendo avances socioeconómicos significativos los habitante de: Jaltepec, San Antonio Ometusco, Xala, San Miguel Ometusco, Atla y la cabecera municipal.
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